Από την κατηγορία των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων, τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά είναι αυτά που συνηθέστερα χρησιμοποιούνται στην προφύλαξη της ημικρανίας. 

Παρόλο που αρχικά είχαν αναπτυχθεί για την κατάθλιψη, χρησιμοποιούνται ευρέως και στην ημικρανία, ανεξάρτητα του αν συνυπάρχει κατάθλιψη ή όχι. Εξάλλου, οι δόσεις των εν λόγω φάρμακων που χρησιμοποιούνται στην ημικρανία είναι γενικά πολύ χαμηλότερες εκείνων που χρησιμοποιούνται στην κατάθλιψη. Ωστόσο, αν κάποιος άνθρωπος έχει ημικρανίες και συνυπάρχει κατάθλιψη, αυτά τα φάρμακα μπορούν να βοηθήσουν και τις δύο καταστάσεις. Στην περίπτωση αυτή, ενδέχεται να χρειαστούν λίγο υψηλότερες δόσεις.

Αυτά τα φάρμακα λαμβάνονται συνήθως μόνο μία φορά την ημέρα, περίπου μία ώρα πριν από το βραδινό ύπνο. Ένα από τα μεγάλα πλεονεκτήματα τους είναι ότι συμβάλουν στη βελτίωση του ύπνου, καθώς η αϋπνία είναι ένα πολύ κοινό πρόβλημα σε ανθρώπους με ημικρανία.

Το τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό που συνηθέστερα χρησιμοποιείται στην προφύλαξη της ημικρανίας είναι η αμυτριπτυλίνη. Όπως και με άλλα φάρμακα που χορηγούνται προφυλακτικά στην ημικρανία, η αμυτριπτυλίνη μπορεί να προκαλέσει αύξηση βάρους σε ορισμένα άτομα που τη λαμβάνουν. Ο τρόπος που προκαλεί αύξηση του βάρους φαίνεται να είναι κυρίως μέσω της αύξησης της όρεξης. Είναι λογικό, συνεπώς, το βάρος να παρακολουθείται τακτικά μετά την έναρξη της θεραπείας, ενώ αν κάποιος άνθρωπος που λαμβάνει αμυτριπτυλίνη παρατηρήσει ότι τρώει περισσότερο από το συνηθισμένο, θα πρέπει να ενημερώσει το γιατρό του. Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η ξηροστομία και η υπερβολική υπνηλία.

Σύμφωνα με τις διεθνείς επιστημονικές συστάσεις (π.χ. Ευρωπαϊκή Ομοσπονδία Νευρολογικών Εταιρειών-European Federation of Neurological Societies) η αμιτριπτυλίνη περιλαμβάνεται, μεταξύ άλλων, στα φάρμακα δεύτερης επιλογής για την προφύλαξη της ημικρανίας. Σε ασθενείς με ημικρανία που θα επισκεφθούν ένα Κέντρο Κεφαλαλγίας είναι αρκετά πιθανό ότι θα τους προταθεί για τη προφυλακτική θεραπεία της ημικρανίας τους ένα φάρμακο όπως η αμιτριπτυλίνη, ειδικά αν συνυπάρχει κατάθλιψη ή διαταραχή του ύπνου.

Σε κάθε περίπτωση, η αμιτριπτυλίνη ή τα άλλα φάρμακα της κατηγορίας αυτής θα πρέπει να λαμβάνονται μόνο μετά από σύσταση γιατρού.